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通过控制内质网功能障碍能治疗真菌过敏引起的重症哮喘?

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发表于 2018-10-5 16:04 |显示全部楼层
张新星 王宇清
苏州大学附属儿童医院呼吸科 215003


   重症哮喘是一种异质性疾病,多种细胞组分及病理机制都参与其中。目前包括新型生物制剂在内哮喘治疗,主要都针对Th2细胞介导的炎症反应。因此它们在重症哮喘中的治疗效果通常不尽如人意。长期以来,吸入真菌被认为是重症哮喘的诱发因素。此外依据过敏性支气管肺曲霉病的定义以及真菌致敏的重症哮喘指南,越来越多的人认为真菌相关性重症哮喘具有不同于普通哮喘的病理机制且需要不同的治疗手段。最近,越来越多的证据表明机体最大的应激反应气管—内质网与细胞免疫/炎症平台密切相关,同时参与了严重的过敏性肺部炎症反应。有趣的是,近期Jae Seok Jeong等的研究认为,内质网应激反应和几个相关的分子平台,包括磷酸肌醇3-激酶和线粒体,可能在真菌致敏性哮喘的严重过敏炎症反应中起重要作用。了解内质网的功能及其相关细胞平台可能会在不久的将来为治疗真菌致敏性哮喘的提供具有前景的治疗方案。

   最近,越来越多的证据表明细胞由于生物过程的损伤产生的细胞应激反应可以被整合到炎症反应中,从而导致各种各样的人炎症性疾病。内质网作为最大的细胞内细胞器,操作可溶性蛋白和膜蛋白。同时内质网中存在大量的酶,可以促进蛋白质的正确折叠。大量研究报道,内质网中蛋白质的展开及错误折叠参与了炎症性疾病的病理机制。此外,内质网应激反应参与多种肺部疾病的发病机制,包括支气管哮喘,慢性阻塞性肺疾病、纤维性肺疾病和急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。

   JaeSeok Jeong等发现,人体吸入真菌后导致肺内的内质网启动应激反应以及未折叠蛋白反应(UPR)。吸入的真菌能够结合并激活气道上皮细胞及树突状细胞表面的模式识别受体。真菌也可以产生大量分泌酶,如蛋白酶,破坏气道上皮的紧密连接。在这个过程中,多种细胞包括一线细胞(如气道上皮细胞、树突状细胞和肺泡巨噬细胞)和适应性T细胞和B细胞,产生大量的细胞因子/趋化因子和宿主防御分子。这些细胞中蛋白质折叠需求的增加会导致内质网应激反应,并引发UPR。UPR信号是由3个局部传感器,即PERK、IRE1和ATF6编码。这些适应性反应共同减少了蛋白质的折叠需求,增加了蛋白质折叠中酶的参与,促进蛋白质降解途径。然而,当细胞不能缓解内质网的应激反应时,UPR会调解内质网应激引起的细胞凋亡。

   细胞质相互作用包括内质网、线粒体和NLRP3炎症小体可能导致真菌引起的肺部严重嗜酸性细胞过敏性炎症。最初的真菌识别激活了结构细胞及免疫细胞膜相关的磷酸肌肽3-激酶δ(PI3K-δ)信号通路。此后通过蛋白质相互作用及磷酸化作用,导致这些细胞产生不同的生物学结果。其中值得一提的是,PI3K-δ调节由真菌引起的内质网应激反应和UPR激活,特别是在气道上皮细胞内。此外,呼吸道真菌暴露后的线粒体氧化应激和NLRP3炎症反应也与此过程密切相关。这些关联在真菌致敏的肺部严重嗜酸性过敏炎症的发病机制中起关键作用。

   因此,在真菌致敏性严重哮喘中,可以设计针对内质网相关的分子网络治疗的临床试验,以评估其治疗效果。


文献来源:Jae Seok Jeong, So Ri Kim, Yong Chul Lee.Can Controlling Endoplasmic Reticulum Dysfunction Treat Allergic Inflammationin Severe Asthma With Fungal Sensitization? Allergy Asthma Immunol Res. 2018March;10(2):106-120.

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