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哮喘抗IgE单抗治疗与生物标志物

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发表于 2018-11-1 16:30 |显示全部楼层
本帖最后由 wjh 于 2018-11-1 16:32 编辑

王长征
重庆,陆军军医大学新桥医院呼吸内科 400037

   哮喘是一种慢性气道炎症性疾病,以吸入激素(ICS)为主的抗炎治疗是哮喘治疗的基础。但哮喘是一种有明显异质性的疾病,部分哮喘患者使用目前GINA推荐的第四步治疗仍难以达到理想的哮喘控制。这部分患者被称为“难治性的重症哮喘”。近年来,针对哮喘慢性气道炎症发生环节的生物靶向治疗药物的不断问世,给重症难治性哮喘治疗带来希望。

   IgE是介导过敏性哮喘的重要的生物介质。所以,IgE成为过敏性哮喘治疗的重要靶标。诺华公司开发了世界上第一种用于哮喘治疗的生物靶向治疗药物 奥马珠单抗(抗IgE单抗)。该药物在2003年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。2005年欧盟批准在欧洲上市。在时隔14年的2017年8月奥马珠单抗被中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市。

   奥马珠单抗在中国的上市给中国重症难控制的过敏性哮喘患者带来新的希望。那么应该如何选择和使用这些新型的靶向药物是摆在我们面前的一个重要问题。Th2型哮喘的生物标志物血清IgE水平是指导治疗的重要参考指标。首先必须根据患者血清IgE水平和体重来决定使用奥马珠单抗的治疗剂量。所以,患者治疗前的血清IgE水平是治疗的关键依据。在使用说明书中,给出的IgE治疗水平在30-1500IU/ml之间。在临床研究中显示,血清IgE水平>76IU/ml的患者疗效显著优于<76IU/ml的患者。因为奥马珠单抗的靶标是IgE抗体,所以,血清IgE水平过低疗效不好,这是很浅显的道理。但IgE水平的上限是多少,没有科学依据。说明书规定的1500IU/ml上限并不是真正的疗效上限。只是奥马珠注册临床研究中没有选择IgE>1500IU/ml的患者参加试验。因为,在说明书就没有过高IgE患者可以使用的指证。

    有研究显示Th2标志物如FeNO、Eos计数、骨膜素水平升高的患者使用抗IgE单抗治疗的疗效显著优于Th2标志物水平低的患者。经奥马珠单抗治疗后Th2表型指标Eos计数等也有显著的降低。该结果提示,奥马珠单抗是高Th2表型哮喘的可能不仅只是阻断针IgE抗体介导的过敏反应,而且对Th2驱动的Eos炎症也有一定的抑制作用。

   奥马珠单抗在中国的临床研究后的亚组分析显示,如果IgE水平升高(>76IU/ml)同时血Eos计数升高(>300/ml)这组患者疗效最好。其次是单纯IgE水平升高。单纯Eos计数升高,但IgE水平不高(<76IU/ml)的患者疗效也不理想。但国外也有研究显示,治疗前患者血Eos计数似乎也不能预测奥马珠单抗治疗的疗效。这些结果表明,Th2表型的重症哮喘中,高IgE亚型是奥马珠单抗治疗的关键参考指标。

   近年,国外学者提出Th2型患者也存在不同的“亚型”的概念。Th2细胞因子IL-4和IL-5介导了不同的生物学效应。两种效应有一定的关联,呈平行地增高。但在不同的患者,这两种效应并不完全等同,存在一定的差异。这就是“高IL-4”和“高IL-5”水平的亚型。临床表现为“高IgE”和“高Eos”亚型。指导生物药物治疗的标志物IgE水平与Eos计数可以互相补充,但不能相互替代。

   哮喘作为一种慢性疾病,治疗过程中需要监测和评估。在使用吸入激素为主的治疗过程中,Th2型炎症标志物如Eos计数、FeNO等是非常重要的疗效参考指标。然而,在奥马珠单抗治疗过程中,血清IgE水平则不能作为疗效的监测指标。因为,奥马珠单抗治疗的机制是与IgE结合,从而阻断IgE与靶细胞如肥大细胞等结合产生生物效应。IgE不能即刻从血循环中清除。故经治疗后血清中游离IgE减少,但总IgE水平并不降低。而目前临床上还不能检测游离IgE水平。因此,血清IgE水平不能用于疗效评估。使用奥马珠单抗治疗的疗效评估,仍然只能用临床指标进行评估。目前欧洲的学者推荐使用GETE问卷来评估,判断患者治疗后的反应率。

   近年越来越多的生物靶向药物问世,给哮喘的治疗带来新的选择,生物标志物在治疗中的作用也就越来越重要。但我们的认识还需要不断的深化。

参考文献
1Hanania NA et al. Exploring theeffects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in theEXTRA study.Am J Respir Crit Care Med. 2013 ;187(8):804-112HumbertM, Taillé C, MalaLet al.  Omalizumab effectiveness inpatients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: theSTELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5).pii: 1702523  3BousquetJ, et al. Care pathways for the selection of a biologic in severeasthma. Eur Respir J. 2017 ;50(6). pii: 1701782.

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