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气道发育不良与气流受限性疾病

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发表于 2021-9-16 11:07 |显示全部楼层
本帖最后由 wjh 于 2021-9-16 11:09 编辑

刘春涛
四川大学华西医院(四川成都 610041)



   气道发育不良(Dysanapsis)并不是一个新的概念,近年来气道发育不良与气流受限性疾病如慢阻肺、哮喘的关系逐渐成为临床研究的热点,2017年,Bruce R. Thompson 在AJRCCM的述评中指出:气道发育不良—曾经被认为是生理学之谜—目前在临床上很重要。[1]本文就气道发育不良与气流受限性疾病的研究进展进行综述,旨在探究气道发育不良与COPD及哮喘等常见呼吸系统疾病的关系。

   一、气道发育不良概述

   人的呼吸系统由气道和肺组织构成,二者虽然在解剖上具有连续性,但结构和功能并不相同,气道是输送气体的管道,而肺组织(包括肺泡及其附属组织)主要的功能是气体交换。从胚胎开始,人的肺脏逐渐发育,这个过程一直延续到青春期。早在1970年代研究人员通过简单的肺功能测试,推测出相对于肺容积,某些人的呼吸道尺寸偏小,即气道分枝的生长速度比肺体积慢。在此基础上Green和Mead等人在1974年提出dysanapsis的概念 [2],用以描述气道口径和肺容积大小之间不成比例增长或增长不匹配的现象,Green认为肺容积大小和气道大小之间的生长脱节是一种正常变异,可能具有胚胎学基础,在生命早期出现。1980年Mead[3]发现如果肺容积大的人的气道没有相应地大于那些肺容积小的人,那么测量气道直径的敏感指标如Vmax,与测量肺大小的敏感指标如VC之间的比值Vmax/VC,将随着肺的大小而交互变化。成年女性和男性的气道大小和肺容积大小之间没有必然联系。Mead建议使用“Dysanapsis ratio”(DR)来表示肺实质和气道大小之间的个体差异。根据正常值估算50%肺活量时的静态弹性肺回缩压(Pst),计算每个受试者的DR,DR=FEF50/FVC×Pst(L)50%。Dysanapsis迄今尚见中文正式译名,我们根据其含义翻译为气道发育不良,DR译为气道发育不良指数或气道发育不良比率。

   随着高分辨率断层扫描和声学反射成像技术的出现,目前已经能够在大型人群中直接测量典型的气道发育不良,也证实了Green和Mead早年的发现。一直到Green提出气道发育不良的概念25年之后, ATS/ERS《肺功能解读策略》才正式定义了气道发育不良:在FEV1≥100%正常预计值预测正常的情况下存在气流阻塞(FEV1/FVC≤正常下限)[4],然而这一定义和Geen及Mead最初的发现并不完全吻合,由此受到很大的质疑。

   二、气道发育不良的遗传因素

   1999年Yue Chen等人使用Vmax50(肺容积50%时的最大呼气流速)/FVC作为气道发育不良的替代标记,对加拿大Saskatchewan省Humbold镇309个核心家庭的1045人的数据进行家族相似性检验和分离分析。[5]在父亲和母亲之间,Vmax50和Vmax50/FVC显示出极低的相关性,但在父母-子女和兄弟姐妹之间显示出显著的相关性。分离分析显示,对于剩余Vmax50,数据支持两代之间可能具有异质性的无亲代-后代传递模型与具有任意传播概率的一般模型。对于剩余的Vmax50/FVC,单个基因座可以解释所有的家族相似性。

   为了确定肺功能表型的遗传决定因素,Silverman等[6]在患有非AAT1缺乏的重度早发慢阻肺的渊源者(proband)的72个家系585人中进行了短串联重复序列多态性标记的常染色体10-cM全基因组扫描,对FEV1、FVC和FEV1/FVC等定量表型进行多点变异成分连锁分析。全基因组扫描发现在染色体2q上显示了与FEV1/FVC连锁的显著性证据(LOD评分在222 cM为4.12),在1号染色体(120cM时LOD评分为1.92)和17号染色体(67 cM时LOD评分为2.03)上发现了与FEV1/FVC相关联以及在1号染色体(31 cM时LOD评分为2.05)上与FVC相关联的提示性证据。FEV1的最高LOD评分为1.53,位于第12号染色体36 cM。研究结果提示在2号染色体上存在早发慢阻肺易感性的位点,而FEV1/FVC与染色体2q的显著连锁提示存在一种或多种影响气流阻塞或气道发育不良的基因。

   三、气道发育不良的测定

   气道发育不良的判断主要依赖于测量各级气道的直径或腔面积,曾有研究采用声学反射成像,但这一技术只能评估气管,而无法评估气管之下的气道。随着高分辨率CT扫描方法的进步,直接测定0
16级支气管的直径已经成为可能。此外,通过常规肺功能检查,也能在一定程度上评估气道发育不良。如Satomi Shiota等在SUBJECT组(非吸烟健康者,FEV1/FVC<70%,%FEV1和%FVC ≧100%)和EMPHYSEMA组 (CT 证实为肺气肿, 肺功能指标同SUBJECTS)及CONTROLS组(肺功能正常,年龄和身高匹配)比较了气道发育不良的常用替代指标最大呼气流速/FVC(MMF/FVC),然后通过CT扫描比较三组的气道腔截面积(X-Ai)和肺容积。结果发现SUBJECT组和EMPHYSEMA组MMF/FVC显著低于CONTROLS组,但(%PEFR)仅在SUBJECTS 组而非EMPHYSEMA组显著降低。SUBJECTS组气管和右上尖段支气管X-Ai 显著低于CONTROLS组。该研究结果表明,在FEV1和FVC大于100%预计值时,常规肺功能检查符合GOLD标准定义的气流限制(FEV1/FVC<70%)很可能提示气道发育不良,而MMF/FVC可作为气道发育不良的替代指标。[7]

   四、气道发育不良的性别因素

   William Sheel等使用计算机断层扫描测量男性和女性的大气道和传导气道的气道腔面积,比较不同身材的男性和女性的肺容积大小和气道大小之间的关系,发现女性的中央气道(第3级,肺段及以上)和传导气道(0
16级)的气道腔面积比男性小。在校正了男性和女性肺容积大小的影响后,女性在气管隆凸之下的大气道的气道腔面积仍然比较小,但远端气道的腔面积相似。[8]

   Mead发现[2],与成年男性相比,女性和男孩的气道相对于肺部尺寸较小,性别差异不大,在生长后期才出现明显的性别差异。健康成年男性的气道直径比女性的气道大17%。Martin等[9]发现女性的气管横截面积比男性少29%。因此,气道直径存在显著的男女差异,这种差异与肺大小的差异不一致,提示在女性气道发育不良更为明显。

   五、气道发育不良与气流受限

   EFL是指尽管跨肺压增加,但呼气流量不能增加,当运动潮气量环占据最大流量环时会出现这种情况。呼气流量受限(expiratory flow limitation,EFL)是一个非常重要的生理和病理现象,既可以发生于COPD、哮喘等气道疾病,也可以出现于正常人,如进行耐力训练的男性、妇女和老年人在最大运动期间经常发生EFL。在运动过程中,EFL可能导致肺过度膨胀、呼吸做功增加和运动诱导的动脉低氧血症。与健康男性相比,健康女性的EFL发生率更高,与肺结构中的性别差异有关,即与身高匹配的男性相比,女性具有更小的弥散能力和更小的肺,其中女性特有的较小的肺被认为是EFL的主要决定因素,最近证实气道发育不良是女性发生EFL的另一个决定因素。[10]

   在过去20年中EFL受到了广泛的关注,如2005年Nourry等人报告说,大多数青春期前的儿童在运动中都会经历EFL[11],2010年Swain等人发现[12],在大运动量运动中,青春期前的男孩和女孩都普遍存在EFL。有研究表明,气道发育不良比率(DR)可用于预测呼气流量受限。Pianosi研究运动中气道发育不良比率对受试者EFL的影响,纳入的对象为儿童和青少年,包括85名没有既往未诊断任何任何基础疾病的劳力性呼吸困难受试者、40名哮喘患者和19名其他疾病患者(支气管扩张漏斗胸、脊柱侧凸室上性心动过速体位性心动过速综合征),其中80名(56%)受试者表现出EFL。在运动过程中出现EFL的受试者DR低于无EFL受试者(0.055±0.015 比 0.067±0.017,P<0.001),且EFL越严重,DR值越低(r=-.64,P<0.001)。EFL在男孩中更常见(67%对46%,P=.01),女孩的DR更高(0.063±0.016 比 0.056±0.018,P=.007)。此外,较低的FEV1(95±17比102±15%预计值,P<0.005)和FEF50(3.47±1.28比4.08±1.20 L∙sec-1,P=.002)也可区分受试者有无EFL。[13]

   Smitha等[14]对146名受试者进行了标准肺功能和最大增量运动试验。最大运动时记录潮气量循环,运动前后测量最大潮气量循环。男性的肺容量、流速和最大摄氧量大于女性,但DR相似(男性和女性的DR分别为0.21±0.05和0.20±0.06,P>0.05)。有呼气流量限制(EFL)的男性FVC值小于无EFL的男性(5.16±0.89L对5.67±0.86L,P<0.05)且DR值较小(0.19±0.05对0.23±0.04,P<0.05)。同样,有EFL的女性DR明显小于无EFL的女性(0.18±0.05比 0.24±0.05),但FVC相似(3.88 0.52比4.12 0.64,P>0.05)。该研究未确定DR引起EFL的阈值,但观察到DR值越大,发生EFL的几率越小,DR和EFL发生率呈现连续的变量关系。总之,DR有助于预测在既定最大运动量时发生EFL的可能性。

   六、 气道发育不良与呼吸系统疾病

   1、慢性阻塞性肺疾病:慢性阻塞性肺病(慢阻肺,COPD)是一种持续性气流受限性疾病,是全球发病率和死亡率的主要原因。众所周知吸烟是COPD的主要危险因素,但只有少数终生吸烟者(大约为30%)罹患COPD,而一个大样本的纵向调查显示多达30%的COPD发生在从未吸烟的人群中。[15]其他因素如二手烟、环境或职业污染物、哮喘也是COPD的危险因素,但仍无法完全解释大多数慢性阻塞性肺病的成因。另一方面,许多国家吸烟率几十年来一直在下降,但COPD所致的疾病负担的相应下降并不大。[16]第三,近年来发现一个特殊的群体—40岁以下的早发的严重慢阻肺,不能完全用吸烟或环境因素来解释。可以认为,在机体和外界环境因素的相互作用中,宿主的易感性或遗传素质是罹患慢阻肺的决定性因素。一项为期30年的肺功能轨迹研究表明,50%的老年人慢性阻塞性肺疾病源于基线肺功能低下,而不是肺功能加速下降。[17]

   2020年美国哥伦比亚大学医学中心R. Graham Barr团队公布了他们的最新研究成果。[18]该研究旨在了解老年人气道发育不协调与慢性阻塞性肺病的相关性,共纳入了6个研究人群的数据,分析了6,500多名成年人的CT扫描结果:包含2个社区样本的回顾性队列研究(MESA研究的肺健康研究)、加拿大阻塞性肺疾病队列以及一项名为SPIROMICS 的COPD病例对照研究。气道发育不良在CT上被量化为在19个标准解剖位置测量的气道腔直径的几何平均值除以肺体积的立方根(气道与肺的比率,DR)。该研究发现,MESA肺研究(平均年龄69岁,女性占52.7%)的2531名参与者中有237名(9.4%)已患有慢性阻塞性肺病,平均DR为0.033,FEV1年平均下降33ml/年。在2294名没有COPD的参与者中,98人(4.3%)平均在6.2年内发生COPD。与DR四分位最高的参与者相比,DR最低的参与者的COPD发病率明显增高(每1000人年9.8例比1.2例; RR=8.12;P<.001),但FEV1的衰减率无显著差异(31比33mL/年;P=.30)。加拿大COPD队列参与者平均年龄67岁,女性占44.3%,752人中有113人(15.0%)平均在3.1年内发生COPD,平均FEV1年衰减率为36毫升/年。最低DR参与者COPD发病率明显高于最高DR参与者(每1000人年80.6例比 24.2例;RR=3.33),同样观察到FEV1年下降率没有显著差异(34 vs 36ml/年,P=.97)。在SPIROMICS研究中,1206个COPD患者(平均年龄65岁,女性占44.9%)接受了中位数2.1年的随访,最低DR患者平均FEV1年下降率为37 mL/年,与MESA 肺研究没有显著差异,但处于最高DR患者下降速度明显快于MESA 肺研究参与者(55mL/年,差值17毫升/年)。

   这项研究还发现:在MESA肺研究中,年龄、年龄×年龄、性别、身高、身高×身高和种族/民族的组合在统计学上可以解释基线FEV1/ FVC变异的14.4 %,主动吸烟烟草烟雾暴露量(吸烟状况、包装年数、吸烟状况,烟斗龄、雪茄吸烟状态、雪茄龄)可解释额外的4.7%,二手烟、职业或环境污染物和哮喘等可解释额外的2.9%,而DR可解释其余的16.7%。DR也与慢性阻塞性肺疾病发病率的C统计增量显著相关。在加拿大COLD研究中也发现DR与慢性阻塞性肺疾病发病率的C统计增量有统计学关联。加拿大COLD研究中从不吸烟参与者和SPIROMICS调查中重度吸烟参与者未经调整和调整后分析显示,较低的DR与较低的基线FEV1/FVC、较高的COPD患病率/发病率显著相关,但与纵向FEV1/FVC变化无统计学关联。加拿大COLD研究中84名从未吸烟且患有COPD的参与者的平均气道树大小预测为91.5厘米,而1149名患有20包年或20包年以上且未患慢性阻塞性肺病的参与者的平均气道树大小预测为103.7厘米。

   R. Graham Barr团队的这项研究证实CT量化的气道发育不良与社区老年人的COPD风险显著相关,与吸烟和其他COPD危险因素相比,气道/肺比值从统计学的角度对FEV1/FVC变异的影响更大。上述结果表明,气道发育不良是老年人COPD的危险因素,这一发现有助于解释为什么只有少数重度吸烟史的人会发展为COPD,以及为什么多达30%的COPD发生在从不吸烟的人群中。大于预计值的气道树大小可能是一种生理储备,以对抗有害颗粒污染物诱导的或哮喘诱导的气道狭窄以及相关的气流受限,因而FEV1/FVC不易达到诊断COPD的标准。相反,小于预测气道树大小的从不吸烟的人可能不需要额外的危险因素即可达到COPD的肺功能诊断标准。较小的气道/肺比值与较高的慢阻肺发病率显著相关,但与FEV1/FVC纵向变化无显著相关,这一发现与以下观察结果相一致,即老年期慢阻肺的发展有两个主要途径:(1)早期肺功能低下,估计占成人慢阻肺风险的50%;(2)由于长期有害暴露(如吸烟)导致成年期肺功能加速下降。[19]这篇文章的第一作者Benjamin M. Smith博士评价道:“我们的研究表明,气道树过小会损害呼吸,并使您在以后的生活中容易患上COPD。”“ Dysanapsis被认为是在生命早期出现的,是COPD的主要危险因素,与吸烟相当。了解Dysanapsis的生物学基础可能有一天会启动生命早期干预,以促进健康和有弹性的肺部发育。”

   一项关于肺功能参数评估COPD的研究表明,MMEF/FVC比值反映了气道口径与肺容积的关系,重复性好,准确性高于FEV1和FEV1/FVC,它可以检测出处于高危组的患者,有助于诊断COPD的早期阶段,并有助于更好地管理COPD高风险的人群。对MEFV曲线的研究表明,肺容量相似的个体的最大流量有很大差异,这反映了气道和肺生长之间的脱节——气道发育不良。由于气道发育不良或气道重塑导致的小于平均气道大小可能是成年后发展为COPD和哮喘/慢性阻塞性肺病重叠综合征的独立危险因素。[20]最近有人提出,较低的身高调整FEV1和FEV1/VC比值也可能是慢阻肺的危险因素。FEV1/VC比值低可以是遗传的,也可以是后天获得的,气道发育不良可能是FEV1/VC比率低的遗传基础,可能从出生时就存在,也可能在产前就存在。气道重塑是另一种可以降低FEV1的方式,可能与空气污染和吸烟等环境损伤以及遗传因素有关。气道重塑的特征是大量的细胞和分子变化,导致气道平滑肌肥大和基底膜增厚/纤维化。[21]据推测气道生长有四种基本模式:1)正常生长和正常衰退,通常在18岁后开始;2)正常生长,早期衰退;3)生长减少伴正常衰退;4)生长减少伴早期衰退。前两种模式很少导致肺部疾病(除非早期衰退超过一定程度如在α-1-抗胰蛋白酶缺乏症),而后两种模式被认为与不同程度的COPD有关。[22]

   对非吸烟COPD这种特殊的表型知之甚少。印度的Salvi等采用体积描记术、脉冲振荡法、吸气-呼气HRCT、诱导痰细胞计数和血液生物标志物对印度农村人群中的吸烟和非吸烟COPD了比较。[23]该研究共纳入了118名健康人、79名吸烟COPD、93名非吸烟COPD患者,并进行了2年的随访以观察肺功能的年下降率,测量了30名非吸烟女性COPD患者对口服糖皮质激素的肺活量反应。该研究发现,与所有男性吸烟COPD患者相比,非吸烟COPD患者中女性占47%,年龄小3.2岁,体重指数较大,肺功能下降速度较慢(80 vs 130mL/年),脉冲振荡法测量的小气道阻塞较重,CT扫描上肺气肿明显较轻,肺弥散功能较好,诱导痰中中性粒细胞明显较少,且趋向于痰嗜酸性粒细胞增多。吸烟和非吸烟COPD患者的肺功能指标、症状和生活质量相似。口服皮质类固醇2周后,非吸烟COPD患者的肺功能没有改善。吸气和呼气HRCT扫描发现非吸烟COPD患者的肺气肿明显轻于吸烟者,而存在更多小气道阻塞和气体滞留,气道发育不良可能是这种气道疾病主导型慢阻肺模式的机制之一。

   2、气道发育不良与肥胖型哮喘

   肥胖是多种疾病的可预防风险因素,早已发现妇女孕前或孕期超重(肥胖)导致儿童哮喘几率增加,肥胖儿童的哮喘发病率较高,哮喘患者如合并肥胖症,通常哮喘的控制更差,对吸入皮质类固醇的反应不佳。自2015年以来,美国疾病控制与预防中心 (CDC) 已将肥胖列为儿童哮喘的主要危险因素。哮喘和肥胖症合并发生可能是由于共同的致病因素,潜在的机制包括气道发育障碍、全身炎症、脂肪因子的生产、葡萄糖-胰岛素代谢受损、营养水平改变、低维生素D水平、遗传和表观遗传变化和/或肠道微生物组的改变。

  为了了解儿童肥胖是否与气道发育不良有关,以及气道发育不良是否与哮喘发病率有关,匹茨堡大学Erick Forno团队[24]在CHP队列、Hartford–Puerto Rico队列、BCH cohort、National Health and NutritionExamination Survey、Childhood Asthma Management Program cohort(CAMP)、Dutch study cohort等6个哮喘儿童和非哮喘儿童队列中采用ERS全球肺功能创议方程(The global lung function 2012 equations)[25]计算FVC和FEV1z积分(分别为zFVC和zFEV1)。 在该研究中“气道发育不良”的定义为zFVC正常及以上,(≥>0.674或75%)、zFEV1正常(大于或等于-1.645,5%,或正常下限)和低FEV1/FVC(<80%)。对照受试者由相同的zFVC和FEV1定义,但FEV1/FVC正常(>80%)。气道发育不良比率(DR)计算方法如前所述,即FVC50%时的最大呼气流量(MEF50%)/(FVC×FVC50%时的静态弹性回缩压[Pst50%])。仅在波士顿儿童医院,可用的肺功能指标为FEF25-75%,故气道发育不良比率的计算公式为FEF25-75%/FVC。DR越低提示气道发育不良越明显。该研究发现,超重或肥胖儿童无论是纵向(每次就诊时与正常体重儿童相比)还是横向比较均存在气道发育不良(横向比较OR=1.95,纵向比较OR=4.31)。气道发育不良表现为较大的肺容量(FVC、VC和TLC)和较低的呼气流量(FEV1,FVC,呼气中期流量),且与通气不均一性和肺及气道生长不均质的指标有关。在患有哮喘的超重/肥胖儿童中,气道发育不良与严重的哮喘发作(HR=1.95)和全身类固醇的使用(HR=3.22)相关。Erick Forno指出,FVC和FEV1正常而FEV1/FVC降低这种相对的气道阻塞可能是一种“发育”特征,而未必是述哮喘未控制的标志,超重和肥胖也与较低的最大吸气压力(MIP)相关,进一步提示肥胖儿童肺功能损害的复杂性。[26]


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