奥马珠单抗(omalizumab)

2015/12/17

   中文名称:奥马珠单抗
   商品名:索雷尔[xolair]
   拼音:ao ma zhu dan kang
   英文:omalizumab
   索雷尔[Xolair](奥马珠单抗[omalizumab])使用说明书20143月版
   批准新适应证: 2014年3月21日
   http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/103976s5211lbl.pdf
   处方资料重点
   这些重点不包括安全和有效使用XOLAIR所需所有资料。请参阅XOLAIR完整处方资料。
   注射用XOLAIR®(奥马珠单抗[omalizumab]),为皮下使用
   美国初次批准: 2003 
   最近重大修改
   适应证和用途(1.21.3) 3/2014

   剂量和给药方法(2.3) 3/2014



 
   适应证和用途 
  
Xolair是一种抗-IgE抗体适用为: 
   ⑴ 用皮试阳性或体外对常年吸入性过敏原反应性和症状用吸入性皮质激素控制不佳中度至严重持续性哮喘的患者。(1.1) 
   ⑵ 尽管H1抗组织胺治疗仍保留症状性的慢性特发性荨麻疹成年和青少年(12岁和以上)(1.2) 
   使用的重要限制: 
  
⑴ 不适用为其他过敏性疾病或其他型式的荨麻疹。(1.1,1.2,1.3) 
   ⑵ 不适用为急性支气管痉挛或哮喘持续状态。(1.1,1.3,5.3) 
   ⑶ 不适用为小于12岁儿童患者。(1.1,1.2,1.3,8.4) 
   剂量和给药方法 
  
只为皮下(SC)给予。(2.1,2.3) 
   超过150 mg时分剂量多于一个注射部位以限制每个部位不超过150 mg。(2.4) 
   ⑴ 过敏性哮喘:Xolair 150至375 mg SC每2或4周。通过治疗开始前测量血清总IgE水平(IU/mL) 和体重(kg)确定剂量(mg)和给药频数。见剂量测定图表。(2.1) 
   ⑵ 慢性特发性荨麻疹(Chronic idiopathic urticaria)Xolair 150300 mg SC4周。在CIU中给药不依赖于血清IgE水平或体重。(2.3) 
   剂型和规格 
  
在单次使用5 mL小瓶中150 mg冻干无菌粉。(3) 
   禁忌证
  
对Xolair或Xolair的任何成分严重超敏反应。(4,5.1) 
   警告和注意事项
  
⑴ 过敏性反应—只在卫生保健情况给予准备处理可能是危及生命过敏性反应和给药后观察患者适当时间。(5.1) 
   ⑵ 恶性病—在临床研究中曾观察到恶性病。(5.2) 
   ⑶ 急性哮喘症状—急性支气管痉挛或哮喘持续状态不要使用治疗。(5.3) 
   ⑷ 皮质激素类减量—Xolair治疗开始不要突然终止皮质激素。(5.4) 
   ⑸ 发热,关节痛,和皮疹—如患者发生相似于血清病体征和症状停止Xolair。(5.6) 
   ⑹ 嗜酸性情况—警戒嗜酸粒细胞增多,血管炎性皮疹,肺部症状恶化,心脏并发症,和/或神经病变,特别是口服皮质激素减少时。(5.5) 
   不良反应
  
⑴ 过敏性哮喘: 最常见不良反应(在Xolair-治疗患者中较频≥1%)在临床研究是关节痛,疼痛(一般性),腿痛,疲劳,眩晕,骨折,手臂疼痛,瘙痒,皮炎,和耳痛。(6.1) 
   ⑵ 慢性特发性荨麻疹:最常见不良事件(≥2% Xolair-治疗患者和比安慰剂更频)包括以下: 恶心,鼻咽炎,窦炎,上呼吸道感染,病毒性上呼吸道感染,关节痛,头痛,和咳嗽。(6.2) 
   报告怀疑不良反应,联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
   药物相互作用 
   未进行正式药物相互作用研究。(7) 
   完整处方资料




 
   1 适应证和用途
   1.1 过敏性哮喘 
   Xolair是适用为有皮肤试验或体外对常年吸入性过敏原反应性阳性和用吸入性皮质激素控制症状不佳有中度至严重持续性哮喘成年和青少年(12岁和以上)。
   在这些患者中曾显示Xolair减低哮喘加重的发生率。
   1.2 慢性特发性荨麻疹 (CIU) 
   Xolair是适用于为尽管H1抗组织胺治疗保留症状的慢性特发性荨麻疹成年和青少年(12岁和以上)的治疗。 
   1.3 使用的重要限制: 
   • Xolair是不适用为其他过敏情况或其他形式荨麻疹的治疗。 
   • Xolair是不适用为急性支气管痉挛或哮喘持续状态的缓解。 
   • Xolair是不适用为在小于12岁儿童患者使用。
 
   2 剂量和给药方法
   2.1 为过敏性哮喘剂量 
  
通过每2或4周皮下(SC)注射给予Xolair 150至375 mg。通过治疗开始前测定血清总IgE水平(IU/mL)和体重(kg)确定剂量(mg)和给药频度。为适当赋予剂量见以下剂量确定流程(表1和表2)。
   为连续治疗定期地再评估根据患者疾病严重程度和哮喘控制水平需要。



 
    2.2 为过敏性哮喘剂量调整 
  
对体重(见表1和表2)显著变化调整剂量。 
   总IgE水平升高治疗期间和维持升高直至终止治疗后一年。因此,Xolair治疗期间IgE水平的再测试不能用作确定剂量的指导。
   ● 中断持续时间不超过一年:在决定初始剂量时剂量根据得到的血清IgE水平。
    中断持续一年以上:为确定剂量再-测试总血清IgE水平。 ●
   2.3 对慢性特发性荨麻疹剂量 
   每4周通过皮下注射给予Xolair 150或300 mg。

   在CIU患者中Xolair的给药不依赖于血清IgE(游离或总)水平或体重。 
   未曾评价对CIU的适当治疗时间。为继续治疗需要定期再评估。

   2.4 准备和给药 
  
只用无菌注射用水(SWFI),USP准备Xolair为皮下注射。只用每个和不含防腐剂Xolair单次使用小瓶。 
   重建
  
冻干产品序15−20分钟溶解。完全重建的产品将表现明显的或轻微乳光和如有少数小泡或小瓶边缘有泡沫是可接受的。重建的产品有些粘稠;为了得到完全的1.2 mL剂量,从注射器排出任何空气或过量溶液前必须从小瓶吸出所有产品。 
   当贮存在2−8ºC (36−46ºF)时重建后8小时内使用溶液,或当贮存在室温时重建4小时内。重建的Xolair小瓶应保护避阳光。
   制备
   步骤1:
抽吸1.4 mL SWFI,USP至一个3 mL注射器装配有1英寸,18-号针头。
   步骤2:治理放置小瓶在平表面上和用标准无菌术,插入针头和注射SWFI,USP直接至产品。
   步骤3:保持小瓶直立约1分钟均匀地湿润粉。不要摇晃。
   步骤4:完成步骤3后,约每5分钟轻轻旋转小瓶5-10秒为了溶解任何剩余固体。溶液中应无可见胶样颗粒。如存在外来颗粒不要使用。
   注释:如花费较长于20分钟完全溶解,重复步骤4直至溶液中无可见胶样颗粒。如小瓶内容物在40分钟内不溶解不要使用。
   步骤5:倒置小瓶15秒为了允许溶液排向塞子。用一个新3 mL注射器装配有1-英寸,18-号针头,插入针头至倒置小瓶。抽吸溶液至注射器时让针尖位于在小瓶塞子最底部。为了从小瓶取出所有溶液,在从小瓶取出针头前,拉活塞至注射器的筒底。
   步骤6:为用皮下注射一个25-号针头置换18-号针头。
   步骤7:排出空气,大泡,和任何过量溶液为了得到需要的1.2 mL剂量。在注射器中溶液顶部可能仍有一薄层小泡。
   给药
  
通过皮下注射给予Xolair。注射可能历时5-10秒给予因为溶液略微粘稠。每小瓶输送1.2 mL (150 mg)的Xolair。每个注射部位不要给予超过150 mg。超过150 mg分剂量2个或更多注射部位(表3)。



 
   3 剂型和规格
  
在单次使用5 mL小瓶中150 mg奥马珠单抗冻干无菌粉。
   4 禁忌证
  
以下禁忌使用Xolair:
    对Xolair或Xolair任何成分严重超敏反应。[见警告和注意事项(5.1)]. 
   5 警告和注意事项
   5.1 过敏性反应 
  
在上市前临床试验中和在上市后自发性报告中曾报道Xolair给予后发生过敏性反应。在这些被报道病例中体征和症状曾包括支气管痉挛,低血压,昏厥,荨麻疹,和/或喉或舌的血管水肿。这些事件的有些曾危及生命。在上市前临床试验中过敏性哮喘,过敏性反应被报道3/3507例(0.1%)患者。Xolair首次给药发生两例患者过敏性反应而一例患者与第四次给药。在两例患者中过敏性反应发病的时间是给予后90分钟而一例患者给药后2小时。在上市后自发性报告中,归咎于Xolair使用过敏性反应的频数,根据一项从2003年6月至2006年12月估计约57,300患者暴露患者估算为至少0.2%。过敏性反应的发生早至Xolair首次给药,但也曾发生定期地时间表治疗开始后一年。
   只在卫生保健由卫生保健提供者准备处理可能是危及生命过敏性反应情况中给予Xolair。给予Xolair后严密观察患者适当时间,考虑在上市前临床试验中和上市后自发性报告所见过敏性反应发病时间[见不良反应(6)]。告知患者过敏性反应的体征和症状,和指导他们发生体征或症状立即求医。
   经受严重超敏性反应患者中终止Xolair[见禁忌证(4)]。
   5.2 恶性病 
  
在有哮喘和其他过敏性疾病成年和青少年(≥12岁)临床研究中,Xolair-治疗患者观察到20/4127例(0.5%)恶性肿瘤与之比较对照患者观察到5/2236例(0.2%)。在Xolair-治疗患者中观察到的恶性病是各种类型,有乳腺,非-黑色素瘤皮肤,前列腺,黑色素瘤,和腮腺发生不止1例,而5例其他类型各发生1例。大多数患者观察到少于1年。不知道患者对Xolair暴露或使用较长是否处于较高风险(如,老年,当前吸烟)对恶性病的影响[见不良反应(6)]。
   5.3 急性哮喘症状
  
尚未显示Xolair减轻哮喘加重发作。不要使用Xolair治疗急性支气管痉挛或哮喘持续状态。
   5.4 皮质激素类减量 
  
Xolair对过敏性哮喘治疗开始不要突然终止全身或吸入皮质激素。在医生直接监督下逐渐地减少皮质激素。尚未在CIU患者中评价Xolair与皮质激素联用。
   5.5 嗜酸性情况 
  
在罕见情况中,有哮喘患者用Xolair治疗可能存在严重全身性嗜酸粒细胞增多有时表现有Churg-Strauss综合征一致的血管炎的临床特点,这往往是全身皮质激素治疗的条件。这些事件通常地,但不是总是,与口服皮质激素减低有关联。医生应警戒他们患者表现嗜酸粒细胞增多,血管炎性皮疹,肺部症状恶化,心脏并发症,和/或神经病变。尚未确定Xolair和这些所患情况间的因果关联。
   5.6 发热,关节痛,和皮疹 
  
在批准后使用中,有些患者曾经受一种一系列[constellation]体征和症状包括关节炎/关节痛,皮疹,发热和淋巴结肿大与Xolair首次或随后注射后1至5天内发病。在有些患者中在增加剂量后这些体征和症状复发。尽管这些病例中循环免疫复合物或皮肤活检没有见到与III型一致反应,这些体征和症状与有血清病患者所见相似。如一例患者发生这一系列体征和症状医生应停止Xolair[见不良反应(6.4)]。
   5.7 寄生虫(蠕虫)感染 
  
当用Xolair治疗时监视患者处于土源性蠕虫[geohelminth]感染高风险。可得到的数据不充分 不能确定停止Xolair治疗后对土源性蠕虫感染需要监视的长度。
在巴西在对土源性蠕虫感染(蛔虫,钩虫,鞭虫,蛲虫)高风险患者进行的一项一年临床试验,53%(36/68)的Xolair-治疗患者经受一种感染,当用标准粪便检查诊断,与之比较安慰剂对照为42%(29/69)。对感染的比值比[odds ratio]点估算值为1.96,95%可信区间(0.88,4.36)表明在本研究任何地方接受Xolair患者比没有接受药物患者感染可能性较高从0.88至4.36倍。通过测量粪卵计数对适当抗-土源性蠕虫感染的治疗反应治疗组间没有差别。
   5.8 实验室检验 
  
给予Xolair后由于Xolair形成血清总IgE水平增加:IgE复合物[见临床药理学(12.2)]。Xolair终止后血清总IgE水平升高可能持续直至1年。终止药物后小于1年得到血清总IgE水平不要使用,对过敏性哮喘患者再评估给药方案,因为这些水平可能不反映稳态游离IgE水平。 
   6 不良反应
  
Xolair使用曾伴随以下:
   ● 过敏性反应[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
恶性病[见警告和注意事项(5.2)]  ●
   因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
   6.1 在过敏性哮喘中临床试验经验 
   成年和青少年患者12岁和以上 

   下面描述数据反映在或安慰剂-对照或其他对照哮喘研究对2076例成年和青少年患者年龄12和以上,包括1687例患者被暴露共6个月和555例被暴露共一年或以上Xolair的暴露。接受Xolair患者平均年龄为42岁,有134例患者65岁或以上;60%为妇女,和85%高加索人。患者接受Xolair 150至375 mg每2或4周或,对赋予对照组患者,有或无一种安慰剂标准治疗。
   最频繁导致临床干预(如,终止Xolair,或需要同时药物治疗某种不良事件)不良事件是注射部位反应(45%),病毒感染(23%),上呼吸道感染(20%),窦炎(16%),头痛(15%),和咽炎(11%)。在Xolair-治疗患者和对照患者这些事件被观察到在相似率。
表4显示来自四项安慰剂-对照哮喘研究发生≥ 1%和在接受Xolair患者比接受安慰剂患者更频不良反应。用来自国际医学术语(IMN)字典愿用名词对不良事件分类。注射部位反应被与其他不良事件报告分开记录和在下面表4中被描述。



   根据年龄(患者65以下中),性别或种族不良反应的发生率没有差别。
   注射部位反应 
  
在Xolair-治疗患者中任何严重程度注射部位反应发生率45%与之比较安慰剂-治疗患者为43%。注射部位反应的类型包括: 瘀伤,发红,温暖,灼热,刺痛,瘙痒,荨麻疹[hive]形成,疼痛,硬结,块,和炎症。
   Xolair-治疗患者严重注射部位反应发生与安慰剂组患者比较更频(12%相比9%)。
   注射部位反应的大多数发生在注射后1小时内,持续短于8天,和一般地在随后给药访问时频数减少。
   6.2 在慢性特发性荨麻疹中临床试验经验 
   成年和青少年患者12岁和以上 
   在三项12周安慰剂-对照,多-剂量临床研究(CIU研究2)和24周时间(CIU研究1和3)评估Xolair为CIU治疗的安全性。在CIU研究1和2中,患者接受Xolair 75,150,或300 mg或安慰剂每4周添加至他们的H1抗组织胺治疗的基线水平治疗期自始至终。在CIU研究3患者被随机至Xolair 300 mg或安慰剂每4周添加至他们的H1抗组织胺治疗基线水平。下面描述数据反映对纳入733例患者Xolair暴露和在三项临床试验中接受至少1剂Xolair,包括684例患者暴露共12 周和427例被暴露共24周。接受Xolair 300 mg患者平均年龄为43岁,75%为妇女,和89%为白种人。对接受Xolair 150 mg和75 mg患者人口统计指标图形相似。
   表5显示发生≥ 2%接受Xolair(150或300mg)患者和比接受安慰剂患者更频不良事件。来自研究2和研究1和3头12周不良事件被合并。
 

 
   在研究1和3的24周治疗期时报道的附加事件[接受Xolair(150或300 mg)≥2%患者和以上比接受安慰剂患者频繁地]包括:牙痛,真菌感染,泌尿道感染,肌肉痛,四肢痛,肌肉骨骼痛,周边水肿,发热,偏头痛,窦性头痛,焦虑,口咽痛,哮喘,荨麻疹,和脱发。
   注射部位反应
  
研究期间发生任何严重程度的注射部位反应与2中安慰剂-治疗患者(0.8%)比较,Xolair-治疗患者较多[在300 mg 11例患者(2.7%),在150 mg 1例患者(0.6%)]。注射部位反应类型包括: 肿胀,红斑,疼痛,瘀伤,瘙痒,出血和荨麻疹。这些事件没有导致研究终止或治疗中断。 
   6.3 免疫原性
  
在为批准哮喘临床研究中在用约1/1723例(< 0.1%)Xolair治疗患者检测对Xolair抗体。在3期慢性特发性荨麻疹CIU临床试验中被治疗患者没有可检测到的抗体,但由于抗-治疗抗体采样时间Xolair的水平和对有些患者丢失样品,在这些临床研究中只有733例被治疗患者的88%被测定曾被测定对Xolair的抗体。数据反映ELISA分析测试结果被考虑对Xolair抗体阳性患者百分率和是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在分析中观察到抗体阳性发生率可能受几种因素影响包括样品处理,采样时间,同时药物,和所患疾病。因此,对Xolair抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。
   6.4 上市后经验 
  
批准使用Xolair后期间在12岁和以上成年和青少年患者中曾鉴定以下不良反应。因为这些 反映是从人群大小不确定自愿报告的,总是不可能可靠估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
   过敏性反应: 根据自发性报告和从2003年6月至2006年12月约57,300患者估计暴露,归咎于Xolair使用过敏性反应频数被估计是至少0.2%患者。过敏性反应的诊断标准是涉及皮肤或粘膜组织,和,或气道受损,和/或血压减低有或无伴症状,和与Xolair给予时间相互关系与无其他可鉴定的原因。在这些被报告病例体征和症状包括支气管痉挛,低血压,昏厥,荨麻疹,喉或舌的血管水肿,呼吸困难,咳嗽,胸闷,和/或皮肤血管水肿。89%病例中报告涉及肺。低血压或14%病例报告昏厥。15%报告病例导致住院。在24%病例报告中与Xolair无关的既往过敏性反应史。
   归咎于Xolair过敏性反应报告病例中,39%发生与首次剂量,19%发生与第二次剂量,10% 发生与第三剂量,而其余随后给药后。一例发生在39剂后(继续治疗19个月后,过敏性反应 发生当在间隔3个月后治疗重新开始)。在这些病例中过敏性反应发病时间35%是至30分钟,16%大于30和至60分钟,2%中大于60和至90分钟,6%大于90和至120分钟,5%大于2小时和至6 小时,14%大于6小时和至12小时,8%中大于12小时和至24小时,而5%中大于24小时和直至4天。在9%病例发病时间不知道。
23例患者经受过敏性反应用Xolair再激发[rechallenged]和18例患者有相似过敏性反应症状重现。此外,在4例以前只经受荨麻疹患者用Xolair再激发发生过敏性反应。
嗜酸性情况:曾报道嗜酸性情况[见警告和注意事项(5.5)]。
   发热,关节痛,和皮疹:在批准使用Xolair后曾报道一系列[constellation]体征和症状包括关节炎/关节痛,皮疹(荨麻疹或其他形式),发热和淋巴结肿大相似于血清病[见警告和注意事项(5.6)]。
   血液学:曾报道严重血小板减少。
   皮肤:曾报道脱发。
   7 药物相互作用 
  
未曾用Xolair进行正式的药物相互作用研究,
   未曾有过敏性哮喘患者中评价同时使用Xolair和便影院免疫治疗。
   未曾在有CIU患者研究Xolair与免疫抑制剂治疗联用。
   8 特殊人群中使用
   8.1 妊娠 
   妊娠类别 B 
   妊娠暴露注册 
  
有一个妊娠暴露注册监视妊娠期间暴露于Xolair妇女结局。鼓励患者电话1-866-4XOLAIR (1-866-496-5247)或访问www.xolairpregnancyregistry.com为关于妊娠暴露注册和纳入步骤信息。
   风险总结
  
在妊娠妇女中未曾进行用Xolair适当和对照良好研究。所有妊娠,不管药物暴露,对主要畸形有背景率2至4%,和妊娠丢失15至20%。在动物生殖研究中,食蟹猴用皮下剂量奥马珠单抗至最大推荐人用剂量(MRHD)的10倍未观察到胎儿危害的证据。因为动物生殖研究是不能总是人发育的预测,妊娠期间只有明确需要不应使用Xolair。
   临床考虑 
   一般说来,当妊娠进展单克隆抗体已线性方式跨越胎盘转运,在第三个三个月转运量最大。
   数据 
   动物数据 

   曾在食蟹猴在奥马珠单抗皮下剂量直至75 mg/kg(在mg/kg基础上约MRHD的10倍)进行生殖研究。当在器官形成期自始自终给予奥马珠单抗未观察到母体毒性,胚胎毒性,或致畸胎性的证据。当妊娠晚期,分娩和哺乳自始至终给予奥马珠单抗对胎儿或新生畜生长不引发不良效应。子宫内暴露和28天哺乳后新生畜血清奥马珠单抗水平为母畜血清水平11%和94%间。乳汁中奥马珠单抗水平为母畜血清浓度是0.15%。
   8.3 哺乳母亲 
  
不知道Xolair是否存在于人乳汁中;但是,IgG在人乳汁中存在小量。在食蟹猴中,测量奥马珠单抗乳水平在母体血清浓度的0.15%[见特殊人群中使用(8.1)]。哺乳的发育和健康获益 应与母亲对Xolair的临床需要和对被哺乳儿童来自Xolair任何潜在的不良作用或来自母体条件在一起考虑。当哺乳妇女给予Xolair谨慎对待。
   8.4 儿童使用 
   过敏性哮喘 

   在2项研究在926例(Xolair 624例;安慰剂302例)6至<12岁哮喘患者中评价Xolair对过敏性哮喘的安全性和有效性。一项研究是一个关键性研究与成年和青少年哮喘研究1和2相似设计和进行[见临床试验(14.1)]。其他研究主要是一个安全性研究和包括疗效评价作为第二位结局。在关键性研究中,Xolair-治疗患者加重率有统计学显著的减低(加重被定义为哮喘的恶化需要用全身性皮质激素治疗或基线吸入性皮质激素治疗ICS剂量加倍),但Xolair-治疗患者与安慰剂比较其他疗效变量例如夜间症状评分,β-激动剂使用,和气流的测量(FEV1)没有显著差别。考虑≥12岁Xolair-治疗患者见到过敏性反应和恶性病的风险和在关键性儿童研究Xolair的不大的[modest]疗效,风险-获益评估不支持在在6至<12岁患者中使用Xolair。尽管在这些两项研究用Xolair治疗患者没有发生过敏性反应或恶性病,研究是不足以解决这些关注因为有过敏性反应或恶性病史的患者被排除,而且暴露的时间和样本大小不足以在6至<12岁患者中排除这些风险。此外,没有理由预计较年轻儿童患者将没有在用Xolair成年和青少年患者见到的过敏性反应和恶性病风险[见警告和注意事项(5.1)(5.2);和不良反应(6)]。
   因为在成年和青少年Xolair使用过敏性反应和恶性病关联的安全性关注不需要在0-5岁患者中研究。
   慢性特发性荨麻疹 
   在三项随机,安慰剂-对照CIU研究包括在39例12至17岁患者中(Xolair 29,安慰剂 10)评价Xolair对有CIU青少年患者的安全性和有效性。观察每周瘙痒评分数字减低,而不良反应与18 岁和以上患者中报道相似。
   未在小于12岁CIU患者进行用Xolair临床研究。考虑在≥ 12岁Xolair-治疗患者见到过敏性反应和恶性病的风险,Xolair使用的风险-获益评估不支持在患者<12岁使用。因此,建议在这个患者群不使用Xolair。
   8.5 老年人使用

  
在临床研究134例过敏性哮喘患者和37例CIU的3期研究65岁或以上用Xolair治疗患者。尽管在这些研究没有观察到明显年龄-相关差别,年龄65和以上患者数不够充分不能确定他们反应与较年轻患者是否不同。
   10 药物过量 
   尚未确定Xolair的最大耐受量。曾给予患者单次静脉剂量直至4,000 mg无剂量限制毒性。最高累计剂量给予患者是44,000 mg历时20周期间,不伴有毒性。
   11 一般描述
   Xolair是一种重组DNA-衍生人源化IgG1κ单克隆抗体选择性结合至人免疫球蛋白E(IgE)。抗体有分子量约149千道尔顿。Xolair是通过中国仓鼠卵巢细胞悬浮含抗菌素庆大霉素营养介质培养。最终产品不能检测到庆大霉素。
Xolair是一种在单次使用小瓶含无菌,白色,无防腐剂,冻干粉,用无菌注射用水(SWFI),USP重建,和作为皮下(SC)注射给药。每202.5 mg小瓶奥马珠单抗还含L-组氨酸(1.8 mg),L-组氨酸盐酸盐一水化物(2.8 mg),聚山梨醇20(0.5 mg)和蔗糖(145.5 mg)和是被设计用1.4 mL SWFI,USP重建后在1.2 mL输送150 mg的奥马珠单抗。
   12 临床药理学
   12.1 作用机制 
   过敏性哮喘 

   奥马珠单抗抑制IgE与在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力IgE受体(FcεRI)的结合。减低FcεRI-携带细胞上表面结合的IgE限制过敏性反应的介导物释放的程度。在特应性[atopic]患者中用Xolair治疗还减低嗜碱性粒细胞上FcεRI受体数。
   慢性特发性荨麻疹 
   奥马珠单抗结合至IgE和减低游离IgE水平。随后地,细胞上IgE受体(FcεRI)下调。通过奥马珠单抗这些效应导致慢性特发性荨麻疹CIU症状改善机制不知道。

   12.2 药效动力学
   过敏性哮喘 
   在临床研究中,在首次给药和维持剂量间后1小时内血清游离IgE水平以依赖剂量方式减低。用推荐剂量时平均血清游离IgE减低大于96%。首次剂量后由于奥马珠单抗:IgE复合物的形成,它比游离IgE消除速率较慢,血清总IgE水平(即,结合和未结合)增加。在首次剂量后16周时,当用标准分析平均血清总IgE水平是治疗前的五-倍较高。Xolair终止给药后,Xolair-诱导总IgE增加和游离IgE被可逆性减低,药物冲洗后未观察到IgE水平反弹。Xolair终止后总IgE水平没有返回治疗前水平直至一年。
   慢性特发性荨麻疹
   在CIU患者临床研究中,Xolair 治疗导致剂量-依赖血清游离IgE的减低和血清总IgE水平的增加,与过敏性哮喘患者中观察相似。首次皮下给药后3天观察到游离IgE的最大抑制。每4周重复给药1次后,治疗的1224周间给药前血清游离IgE水平维持稳定。首次给药后由于奥马珠单抗-IgE复合物的形成血清中总IgE水平增加,与游离IgE比较有较慢消除速率。在75 mg直至300 mg4周重复给药1次后,在第12周时平均给药前血清总IgE水平与治疗前水平比较是较高2-3-倍,而在治疗1224周间维持稳定。Xolair给药终止后,游离IgE水平增加和总IgE水平减低趋向治疗前水平跨越16-周随访期。

   12.3 药代动力学 
   SC给药后,奥马珠单抗被吸收有平均绝对生物利用度62%。在有哮喘成年和青少年患者单次SC给药后,奥马珠单抗缓慢地被吸收,平均7-8天到达血清峰浓度。在有CIU患者中,血清峰浓度与单次SC剂量后时间相似。在剂量大于0.5 mg/kg奥马珠单抗的药代动力学是线性。有哮喘患者中,多次剂量Xolair后,在稳态时从第0至14天血清浓度时间曲线下面积是首次剂量后直至6-倍。在有CIU患者中,奥马珠单抗跨越剂量范围75 mg600 mg给予作为单次皮下剂量为线性药代动力学。重复给药从75至300 mg每4周后,奥马珠单抗的血清谷浓度随剂量水平成正比例地增加。
   体外,奥马珠单抗与IgE形成有限大小复合物。在体外或体内未观察到沉淀复合物和分子量大于1百万道尔顿复合物。在食蟹猴中组织分布研究显示任何器官或组织无特异性摄入125I-奥马珠单抗。在有哮喘患者SC给予后奥马珠单抗的表观分布容积为78 ± 32 mL/kg。在有CIU患者中,根据群体药代动力学,奥马珠单抗的分布与哮喘患者相似。
   奥马珠单抗的清除涉及IgG清除过程以及通过特异性结合和与其目标配体,IgE形成复合物清除。IgG的肝脏消除不包括肝网址内皮系统(RES)和内皮细胞内降解。完整IgG也在胆汁中被排泄。在用小鼠和猴研究中,奥马珠单抗:IgE复合物是被与RES内Fcγ受体相互作用消除以速率一般较快于IgG清除率。在哮喘患者奥马珠单抗血清消除半衰期平均26天,与表观清除率平均2.4 ± 1.1 mL/kg/day。体重加倍约加倍表观清除率。CIU患者中,在稳态时,根据群体药代动力学,奥马珠单抗血清消除半衰期平均24天和表观清除率平均240 mL/day(80 kg患者相当于3.0 mL/kg/day)
   特殊人群 
   过敏性哮喘 
   有过敏性哮喘患者中分析奥马珠单抗群体药代动力学以评价人口统计指标特征的影响。这些数据的分析提示对年龄(12-76岁),种族,人种,或性别无需剂量调整。
   慢性特发性荨麻疹 
   在患者有慢性特发性荨麻疹CIU中分析奥马珠单抗的群体药代动力学以评价人口统计指标特征和其他因素对奥马珠单抗暴露的影响。通过分析奥马珠单抗浓度和临床反应间相互关系评价协变量效应。这些分析显示不需要对年龄(12 75),种族/人种,性别,体重,体重指数或基线IgE水平调整剂量。

   13 非临床毒理学 
   13.1 癌发生,突变发生,生育力受损 
   在动物中未进行长期研究评价Xolair的致癌性潜能。
在雄性和雌性食蟹猴接受Xolair在皮下剂量至75 mg/kg/week(在mg/kg基础上为推荐人用最大剂量约10倍)对生育力和生殖行为无影响。
   14 临床研究
   14.1 过敏性哮喘 
   成年和青少年患者12岁和以上 
   在三项随机,双盲,安慰剂-对照,多中心试验评价Xolair的安全性和疗效。 
   试验纳入12至76岁,有中度至严重持续(NHLBI标准)哮喘至少一年,和对常年吸入性过敏原的一个皮试阳性反应患者。在所有试验中,Xolair给药是根据体重和基线血清总IgE浓度。所有患者被要求有基线IgE 30和700 IU/mL间和体重不超过150 kg。患者被按照一个给药表治疗给予至少0.016 mg/kg/IU(IgE/mL)Xolair或匹配容积安慰剂历时各个4-周期间。每4周最大Xolair 剂量为750 mg。
   在所有三项试验加重被定义为哮喘恶化需要用全身皮质激素治疗或基础吸入性皮质激素治疗ICS剂量加倍。在门诊情况大多数加重和大多数用全身皮质激素治疗。Xolair和安慰剂-治疗患者间住院率无显著不同;但是,总体住院率小。经历加重患者中,治疗组间加重严重程度分布相似。
   哮喘研究12 
   在筛选时,哮喘研究1和2中患者有在一秒钟用力呼气容积(FEV1)预计的40%和80%间。所有患者有β2-激动剂给予后FEV1改善至少12%。所有患者是有症状和正在用吸入性皮质激素治疗(ICS)和短作用β2-激动剂。患者接受其他同时控制药物被排除,和当研究时禁止开始附加控制药物。排除当前吸烟患者。
   各研究由一个磨合期实现稳定转换至共同ICS(二丙酸氯地米松[beclomethasone dipropionate]),接着随机化至Xolair或安慰剂组成。患者接受Xolair共16周与一个不变皮质激素剂量除非一个急性加重需要增加。然后患者进入一个吸入性皮质激素ICS减低相12周期间ICS剂量意向逐步方式减低。
   研究被分开对稳定皮质激素和皮质激素减低时相分析各组中每个患者哮喘加重数的分布。
   在用Xolair治疗患者与安慰剂比较(表6)时哮喘研究1和2中每个患者的加重数两研究都减少。
   在这些研究中还评价测量气流(FEV1)和哮喘症状。不知道治疗-伴差别的临床相关性。表7显示来自哮喘研究1稳定皮质激素时相结果。在表7展示来自哮喘研究2稳定皮质激素时相和哮喘研究1和2皮质激素减低时相都相似。





   哮喘研究3 
   在哮喘研究3中,对筛选FEV1没有限制,而且与哮喘研究1和2不一样,允许用长效β2-激动剂。患者被接受至少1000 μg/day丙酸氟替卡松[fluticasone propionate]和一个亚组还接受口服皮质激素。接受其他同时控制药物患者被排除,而且研究时禁止开始另外控制药物。排除当前吸烟的患者。
   研究由一个磨合期实现稳定转换至一种共同ICS(丙酸氟替卡松),接着随机化至Xolair或安慰剂组成。患者按只用ICS或ICS与同时使用口服皮质激素分层。患者接受Xolair共16周用一个不变皮质激素剂量除非一种急性加重需要增加。然后患者进入一个16周ICS减少时相期间ICS或口服皮质激素意向逐步方式减低。
   用Xolair治疗患者与安慰剂-治疗患者加重数相似(表8)。缺乏一种观察到的治疗效应可能与哮喘研究1和2患者人群差异,研究样本大小或其他因素相关。
 

 
   在所有三项研究中,在随机化时有FEV1 > 80%Xolair-治疗患者没有观察到哮喘加重的减轻。在需要口服皮质激素维持治疗患者未见到加重减轻。
   6< 12岁儿童患者
   尚未在6至11岁儿童患者中用Xolair进行临床研究[见特殊人群中使用(8.4)] 
   <6岁儿童患者
   尚未在小于6岁儿童患者用Xolair进行临床研究[见特殊人群中使用(8.4)] 
   14.2 慢性特发性荨麻疹(Chronic Idiopathic Urticaria, CIU) 
   成年和青少年患者12岁和以上 
   在两项安慰剂-对照,多-剂量临床研究24周时间(CIU研究1; n= 319)和12周时间(CIU研究2; n=322)中评估Xolair对治疗CIU的安全性和疗效。患者通过每4周SC注射接受Xolair 75,150,或300 mg或安慰剂添加至它们的H1抗组织胺治疗共24或12
    周基线水平,随后是一个16-周冲洗观察期。总共640例患者(165男性,475女性)被包括为疗效分析。大多数患者是白种人(84%)和中位年龄为42(范围12–72)
   通过每周荨麻疹活动评分(UAS7,范围0–42)测量疾病严重程度,是每周瘙痒严重程度评分(范围0–21)和每周荨麻疹[hive]计数评分(范围0–21)的组合。所有患者尽管已经使用一种H1抗组织胺共至少2周,被要求在随机化前7天有UAS7 ≥ 16,和每周瘙痒严重程度评分 ≥ 8
   在基线时尽管使用一种被批准剂量的H1抗组织胺,跨越治疗组和范围13.714.5间每周瘙痒严重程度均数评分是相当平衡。在纳入时跨越治疗组报道的CIU中位时间是2.53.9年间(有一个总体受试者-水平范围0.566.4)
   在CIU研究1和2两项中,接受Xolair 150 mg或300 mg患者在第12周时的每周瘙痒严重程度评分和每周荨麻疹[hive]计数评分都比安慰剂从基线更大减低。从CIU研究1 (表9)所显示代表性结果; CIU研究2中观察到相似结果。75-mg剂量未显示恒定疗效证据和未被批准使用。
 



   图1修饰的意向治疗患者按治疗组每周瘙痒严重程度平均评分。
   在CIU研究1中,用Xolair 300 mg治疗在第12周时与Xolair 150 mg (15%),Xolair 75 mg (12%),和安慰剂组(9%)治疗患者比较有较大比例患者(36%)报道无瘙痒和无荨麻疹[hives](UAS7=0)。在CIU研究2中观察到相似结果。

   16 如何供应/贮存和处置 
  
Xolair是作为冻干无菌粉在一个单次使用,无防腐剂5 mL小瓶中供应。每个小瓶输送150 mg Xolair,用1.4 mL SWFI,USP重建。每个纸盒含一个单次使用小瓶的Xolair®(奥马珠单抗[omalizumab]) NDC 50242-040-62。
   Xolair应在控制环境温度(≤ 30°C[ ≤ 86°F])运送。贮存Xolair在冰箱条件2−8°C (36−46°F)。超出纸盒标记失效日期不要使用。
   当小瓶贮存在2−8°C(36−46°F)重建后8小时内,或当贮存在室温时在4小时内使用为皮下给药。
   重建的Xolair小瓶应保护避免直接阳光。
   17 患者咨询资料 
  
见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)
   17.1 对患者信息 
   提供和指导患者在开始治疗和随后每次治疗前阅读伴随用药指南。本文件结束打印用药指南全文。
   告知患者用Xolair危及生命过敏性反应风险包括以下几点[见警告和注意事项(5.1)]: 
   ●有Xolair给予后直至4天发生过敏性反应报告。
   ●只应由卫生保健情况中由卫生保健提供者给予Xolair。
   ●给药后应密切观察患者。
   ●应告知患者过敏性反应的体征和症状。
   ●应指导患者这类体征和症状发生应立即求医。
   指导患者接受Xolair不要减低剂量,或停止用任何其他哮喘或CIU药物除非由他们的医生指导。告知患者开始Xolair治疗后他们的哮喘或CIU症状可能不见立即改善。 
   妊娠暴露注册 
   鼓励暴露于Xolair的妊娠妇女纳入Xolair妊娠暴露注册[1-866-4XOLAIR (1-866-496-5247)]或visit www.xolairpregnancyregistry.com (8.1)。
 

(张永明)


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