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哮喘----今日如此,明日如何?

2017/09/04

赵丽敏  吴二琼
河南省人民医院呼吸与危重症医学科 
450003
 
   儿童哮喘是一种慢性疾病,常在青春期和成年期出现症状改善或消退。一些前瞻性队列研究显示,75%的学龄期哮喘患者在成年期脱离这种疾病状态,但症状较重、对常见吸入性过敏原具有较高反应性的哮喘儿童则不太可能[1]。虽然证据不足,但现有资料表明成人哮喘缓解率低于儿童哮喘[2]
 
   在一项队列研究中,纳入250名瑞典成年新发哮喘患者,记录参与者症状和辅助检查结果,随访4-8年时间后,仅发现3.0%-4.8%患者处于哮喘缓解期。此项结果依赖于哮喘缓解的定义,是仅需满足无症状还是需要同时满足无症状、正常肺功能和无气道高反应性[3]。另一项研究中,纳入203名芬兰成年新发哮喘患者,记录参与者症状和可逆性气流受限的肺功能结果,平均随访12年后,仅3%的患者处于哮喘缓解期,即某些症状消失或使用哮喘药物[4]。北欧的一项前瞻性队列研究,仅基于问卷调查反馈来定义哮喘,其显示20岁左右的新发哮喘参与者在随访超过10年后哮喘缓解率约20%[5]。在这些研究中,辅助检查明确哮喘诊断后获得的缓解率更低,由此可见辅助检查在哮喘诊断中的重要性。

   根据现有指南,哮喘定义在可逆性气流受限的基础之上[6-7]。对于大多数成年患者,有效参数为吸入支气管扩张剂前后肺功能检查中FEV1至少增加12%且FEV1绝对值至少增加200ml。对肺功能结果正常的患者,支气管激发试验(如乙酰甲胆碱)可用来识别气道高反应性,这是哮喘的定义特征[8]。MIC(methacholine inhalation challenge)试验是使病人吸入递增浓度的乙酰甲胆碱直至FEV1降低20%或最终计划浓度。FEV1降低20%的乙酰甲胆碱浓度(PC20)大于8mg/ml时,一般可排除哮喘,约3%的哮喘患者是通过其它方法诊断的,而其MIC结果为阴性[9-10]。相反地,PC20小于等于8mg/ml作为阳性结果,仅提示哮喘,不具备特异性,乙酰甲胆碱高反应性也出现在鼻炎、囊性纤维化和慢性支气管炎的患者中,其并无哮喘症状。因此,全球哮喘防治创议指南建议,阴性MIC试验结果可排除哮喘,但阳性结果只在伴有症状和其它临床表现时才可诊断哮喘。每一位患者的PC20都会随时间改变,病毒感染、哮喘药物治疗以及避免过敏原和化学致敏原暴露均可改变气道反应性[7]

   在这期的美国医学协会杂志中[11],Aaron和他的同事们随机电话调查了加拿大10大城市中16931位成年人,筛选出满足以下条件的701位潜在研究者:年龄至少18岁,过去5年曾诊断过哮喘,至少10年未吸烟,未长期使用泼尼松,非妊娠期或哺乳期,近期未出现心肌梗塞、中风和未行眼科手术。在他们当中,64位早期退出,24位由于无法耐受MIC试验而被排除,余下613位参与者完成了关于现发哮喘客观标准的实验计划。

   参与者肺功能测定结果为可逆性气流受限,正如先前定义,诊断哮喘;无可逆性气流受限,则进行MIC试验。阳性的MIC结果考虑诊断哮喘,而阴性MIC结果则给予减量50%哮喘控制药物(吸入型糖皮质激素和长效支气管扩张剂)。3周后,如果没有出现哮喘症状,再次行MIC试验,阳性结果则诊断哮喘,阴性结果则停止哮喘药物治疗。再3周后,如果仍然未出现哮喘症状,继续进行MIC试验,阳性结果则诊断哮喘,阴性结果可考虑排除哮喘。

   根据这次研究,410患者(67%)确诊现发哮喘,203位参与者(33%)无哮喘。后组中,181位参与者持续12个月无哮喘症状和MIC结果阴性。在这些排除现发哮喘的参与者中,43.8%参与者早期并未通过肺功能检查、支气管激发试验或呼气峰值流速测定诊断可逆性气流受限。所以我们并不知道最初关于哮喘的临床诊断是否正确。虽然如此,这个结果仍然提示高达1/3的成年发病的哮喘患者症状可缓解。另外,还发现12位参与者诊断患有其他严重心肺疾患而先前并未确诊。

   这些结果为临床管理提供了两条重要的思路。第一,诊断成年型哮喘的患者可能不再出现哮喘发作或者是否需要哮喘治疗不明确。第二,辅助检查,比如吸入支气管扩张剂前后肺功能检查,是避免不必要的治疗和误诊的必要检查。在过去的10年中,人们越来越关注药物过度治疗,而这些研究结果不仅显示一些患者可安全地减少哮喘药物的治疗,而且支持频繁应用辅助检查来指导哮喘管理。

   这项研究的某些方面局限了结果的普遍适用性。在这些参与了电话调查的人员中,有325位满足条件而拒绝参与,我们并不知道这些未参与者中是否患有哮喘或既往试图停药失败。长期使用糖皮质激素的患者也被排除,仅45%登记的参与者每天应用哮喘控制药物。因此,这项研究设计忽视大量中度至重度哮喘患者,使评估不同严重程度成人型哮喘的缓解率变得困难。这项研究发现高达1/3的早期诊断成人型哮喘的患者其症状和气道高反应性的缓解与先前提到的纵向队列研究中所得出的低缓解率不一致。其解释存在一个困难,对于许多参与者来说,在最初诊断哮喘的过程中难以获得辅助检查,所以这也不能确定这些患者的哮喘是否缓解或初始诊断是否错误。

   现发哮喘管理指南[6-7]推荐门诊管理包括哮喘监测需评估症状、加重频率和肺功能,未得到良好控制的哮喘需加强治疗,如果可能,长期得到良好控制的哮喘可降阶治疗,这被认为是安全的,并且可以降低医疗花费[12]

   这些研究者们曾利用MIC试验增进人们对哮喘自然史的理解,特别是证明哮喘随着时间推移是可缓解的,且轻型病症缓解可能性更高。然而,这项研究没有指明MIC试验应该用于临床实践中指导药物治疗。确切地说,持续监测哮喘控制,包括定期肺功能测定,为调整哮喘控制药物治疗提供基础。然而这里仍然存在一个问题,在证明哮喘缓解和逐渐减少哮喘控制药物之间是否需要区别开。根据临床治疗前景,应用短效支气管扩张剂并持续哮喘控制监测包括气流受限是有必要的。

   临床医生常常关注有诸多诊断和临床症状的患者。这些患者就诊内容包括症状、既往慢性疾病病史、初筛、诊断检查和适当情况下的长期药物治疗重新配方。既往诊断的慢性疾病例如哮喘,目前不再困扰患者可能很快就归为控制良好一类,同时很快作出继续目前治疗的决定。但是,这样的效率会不会导致可能随时间消退或开始并未正确诊断的慢性疾病过度治疗?Aaron和他的同事们的这项研究提示我们,除了回顾哮喘的症状和治疗,我们还需要了解哮喘的诊断是否仍旧合适,这是临床护理中很重要的一部分。
 

参考文献:
1.Bisgaard H, Bønnelykke K. Long-term studies ofthe natural history of asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(2):187-197.
2.Tuomisto LE, Ilmarinen P, Kankaanranta H.Prognosis of new-onset asthma diagnosed at adult age. Respir Med. 2015;109(8):944-954.
3.Rönmark E, Lindberg A, Watson L, Lundbäck B.Outcome and severity of adult onset asthma—report from the obstructive lung disease in northern Sweden studies (OLIN). Respir Med. 2007;101(11):2370-2377.
4.Tuomisto LE, Ilmarinen P, Niemelä O, Haanpää J,Kankaanranta T, Kankaanranta H. A 12-year prognosis of adult-onset asthma: Seinäjoki Adult Asthma Study. Respir Med. 2016;117:223-229.
5.Holm M, Omenaas E, Gíslason T, et al; RHINEStudy Group. Remission of asthma: a prospective longitudinal study from northern Europe (RHINE study). Eur Respir J. 2007;30(1):62-65.
6.National Asthma Education and PreventionProgram. Expert panel report 3 (EPR-3): guidelines for the diagnosis and management of asthma–summary report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(5)(suppl):S94-S138.
7.Global Initiative for Asthma. Global strategy forasthma management and prevention. 2016. http://www.ginasthma.org/.
8.Accessed December 12, 2016.Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, et al.
Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J. 2005;26(5):948-968.
9.Cockcroft DW. Direct challenge tests: airwayhyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical significance. Chest. 2010;138(2)(suppl): 18S-24S.
10.Yurdakul AS, Dursun B, Canbakan S, CakaloğluA, Capan N. The assessment of validity of different asthma diagnostic tools in adults. J Asthma. 2005;42(10):843-846.
11.Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, et al;Canadian Respiratory Research Network. Reevaluation of diagnosis in adults with physician-diagnosed asthma. JAMA. doi:10.1001 /jama.2016.19627
12.Rank MA, Liesinger JT, Branda ME, et al.Comparative safety and costs of stepping down asthma medications in patients with controlled asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):13731379.e3.



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