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粘液在致死性哮喘中的作用

2018/07/12

陈芬芬 唐华平
山东省青岛市市立医院呼吸科 266071

 
 
    尽管哮喘的死亡人数(在美国每年将近5000)相对于其他疾病的死亡人数较小(1),但注意到死亡的年龄段经常发生在年轻人身上,并且这些死亡是可以预防的。近致死性哮喘的病史是哮喘死亡率的最佳预测指标。事实上,据报道,23%的患者在治疗后6年内死于哮喘复发(2)。因此,内科医生在管理近致死性哮喘病史的患者时应认识到,这些患者的死亡风险增加,并且需要密切随访,因为当哮喘出现不稳定迹象时,抗炎治疗是积极的治疗方法。

   由于电解质异常、缺氧和哮喘药物引起的心律失常和心脏骤停已被认为是重症哮喘死亡的可能原因。然而,经过对血清电解质和心电图仔细的研究发现不支持这一假设(3,4)。死亡很可能是窒息造成的。在重症哮喘中,由气道平滑肌收缩引起的气道狭窄几乎必然发生,尽管有争议的是肌肉收缩本身是否足以导致死亡。有证据表明,气道狭窄是由多种因素共同作用的,包括平滑肌收缩、气道壁水肿和粘液高分泌(5)。粘液高分泌一直被认为是重症哮喘呼吸衰竭的原因,事实上确有证据表明它可能是主要原因。例如,Huber记录了1922例(6)致命哮喘患者气道粘液堵塞情况,随后Dunhill在20例患者(7)中提供了图形描述。Dunhill指出,在一个典型的致命哮喘病例中,“两肺都是膨胀的”。他们填满胸部,完全覆盖心包,几乎在中线相遇,一旦负压被释放,就不会塌陷。”他还发现,肺的切割表面显示出一幅引人注目的图画,许多灰色、闪光的粘液塞散布在气道中。简而言之,“哮喘患者肺部显著的病理学特征在于支气管分泌物的清除失败”, 虽然其他研究者(8)已经证实了这一观察结果,但自从20世纪60年代以来,就有一些与气道粘液嵌塞无关的死亡报告(9)。气道粘液的缺乏可能是由于肺固定过程中粘液的洗脱,然而,更可能的是,这些病例是没有粘液高分泌的哮喘死亡的特别个案。

   Kuype等人(10)在新西兰哮喘患者中对哮喘患者的气道狭窄的性质进行了形态学分析。作者测定了93例致死性哮喘和非哮喘患者肺段气道狭窄程度和肺内粘液和细胞的含量。他们发现在绝大多数哮喘病例中出现大量气道堵塞,气道狭窄在较大气道和老年患者中更大。因此,没有粘液高分泌的哮喘死亡的数量是非常小的。

    气道狭窄是哮喘急性发作的显著特征。与此相反,其他气道疾病如慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和支气管扩张的特点是肺功能亚急性恶化,很少与危及生命的突然发作有关。我们对哮喘的粘液高分泌机制的认识虽有所改善,但仍不成熟。气道粘液糖蛋白的来源是粘膜上皮细胞中的杯状细胞和粘膜下腺体的粘液细胞。虽然杯状细胞数量在轻度和中度哮喘中增加(11),但似乎粘膜下腺体增大是更严重的疾病形式的特征(12)。气道粘液细胞增生的机制必须从粘液细胞脱颗粒的机制中分离出来,尽管这两种机制都可以有针对性地提供新的治疗方法。最近粘液细胞化生候选介质的研究进展包括白细胞介素-13、表皮生长因子(EGF)受体和钙激活氯离子通道(CLCA1)。候选粘蛋白促分泌素包括中性粒细胞弹性蛋白酶、糜蛋白酶、白三烯和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(13)。有趣的是,急性重症哮喘的气道炎症也与轻度哮喘的性质不同。轻中度哮喘的特点是嗜酸性粒细胞性气道炎症,而急性重症哮喘的特点是强烈的中性粒细胞性炎症和中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高(14,15)。因此,中性粒细胞弹性蛋白酶可能是致死性哮喘杯状细胞和黏膜下腺细胞脱颗粒的重要介质。

    每个气道疾病在粘液的细胞和生化成分的特点是不同的,导致粘液的物理特性变化。Kuype等人发现致命性哮喘的粘液栓由粘蛋白、血浆蛋白和细胞组成。哮喘患者的痰或气管抽吸不是脓性的,但也是相当粘稠的。相反,囊性纤维化痰中的中性粒细胞和脱氧核糖核酸(DNA)含量高于哮喘,粘蛋白和白蛋白含量差异较小(16),这可能解释这两种疾病的痰质量。白蛋白与粘蛋白的相互作用可能是在测定哮喘患者粘液塞的物理性质方面具有重要意义。例如,Listet等人(17)利用旋转粘度计探讨血清白蛋白和粘蛋白糖蛋白的相互作用,发现白蛋白和粘蛋白的混合产生了明显粘性的溶液。粘度增强与白蛋白浓度成正比,并且比单独测定的白蛋白或粘蛋白溶液所计算的添加剂或倍增粘度值大得多。

   虽然粘液塞在重症哮喘的气道阻塞中存在,但没有具体的粘膜溶解治疗,因此治疗主要支持。β受体激动剂用于缓解气道阻塞平滑肌收缩和皮质类固醇用于减少气道炎症。皮质类固醇也可减少粘液细胞分泌黏液(18),N-乙酰半胱氨酸对哮喘没有疗效(19);重组核糖核酸酶在哮喘中不太有效,气道分泌物中的DNA浓度要比囊性纤维化低得多。因此,需要大量的粘液溶解治疗,以防止粘液细胞化生或加速粘液塞的破裂和清除,从而排除某些患者住院或机械通气的需要。

 
参考文献
1. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Moorman JE, Gwynn C,Redd SC. Surveillance for asthma—United States, 1980–1999.MMWR Surveill Summ. 2002;51:1–13.
2. Marquette CH, Saulnier F, Leroy O, et al. Long-term prognosis of near-fatal asthma. A 6-year follow-up study of 145 asthmatic patients who underwent mechanical ventilation for a near-fatal attack of asthma. Am Rev Respir Dis. 1992;146:76–81.
3. Molfino NA, Nannini LJ, Martelli AN, Slutsky AS. Respiratory arrest in near-fatal asthma. N Engl J Med. 1991;324:285–288.
4. Turner MO, Noertjojo K, Vedal S, Bai T, Crump S, Fitzgerald JM.Risk factors for near-fatal asthma. A case-control study in hospitalized patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 pt1):1804–1809.
5. Hogg JC. The pathology of asthma. APMIS. 1997;105:735–745.
6. Huber HC, Koessler KK. The pathology of bronchial asthma. Arch Intern Med. 1922;30:689–760.
7. Dunhill MS. The pathology of asthma with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol. 1960;13:27–33.
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10. Kuyper L, Pare ´ P, Hogg JC, et al. Characterization of airway plugging in fatal asthma. Am J Med 2003;115:6–11.
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15. Ordonez CL, Shaughnessy TE, Matthay MA, Fahy JV. Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma: clinical and biologic significance. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 pt 1):1185–1190.
16. Fahy JV, Kim KW, Liu J, Boushey HA. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:843–852.
17. List SJ, Findlay BP, Forstner GG, Forstner JF. Enhancement of the viscosity of mucin by serum albumin. Biochem J. 1978;175:565–571.
18. Kai H, Yoshitake K, Hisatsune A, et al. Dexamethasone suppresses mucus production and MUC-2 and MUC-5AC gene expression by NCI-H292 cells. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):L484–L488.
19. Hirsch SR, Kory RC. An evaluation of the effect of nebulized N-acetylcysteine on sputum consistency. J Allergy. 1967;39:265–273.
 


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